Artículos de revisión o actualización – Enterobacterias resistentes a los carbapenémicos: una visión pragmática para el clínico

ARTÍCULOS DE REVISIÓN O ACTUALIZACIÓN

ENTEROBACTERIAS RESISTENTES A LOS CARBAPENÉMICOS:

una visión pragmática para el clínico

*Dr. M.Sc. José Luis Viruez Soto

*Especialista en Medicina Critica y Terapia Intensiva. Maestría en Salud Pública, mención Gerencia en Sistemas en Salud. Unidad de Terapia Intensiva Instituto Gastroenterológico Boliviano-Japonés

Resumen

El tratamiento de las infecciones por enterobacterias resistentes a carbapenémicos (ERC) en varios estudios experimentales han usado combinaciones de antibióticos con actividad sinérgica como forma efectiva de tratamiento; siendo el objetivo principal aumentar la eliminación de los microorganismos y disminuir la aparición de resistencias, los pocos resultados disponibles, sugieren esta estrategia terapéutica como la única opción.

Summary

Treatment of carbapenemic resistant enterobacterial (CKD) infections in several experimental studies have used combinations of antibiotics with synergistic activity as an effective form of treatment; being the main objective to increase the elimination of microorganisms and decrease the appearance of resistance, the few results available, suggest this therapeutic strategy as the only option.

 

Introducción

La resistencia a los antimicrobianos es un problema de salud pública emergente tanto en los países desarrollados como en vías de desarrollo, ya que bacterias anteriormente sensibles, llegan a ser resistentes a casi todos los antibióticos limitando las opciones terapéuticas e incrementando los costos sanitarios.

Las bacterias gramnegativas son el origen de las infecciones adquiridas en la comunidad en alrededor del 45% de los casos y representan el 30% de las infecciones asociadas a los servicios en salud, siendo, las enterobacterias uno de los microorganismos más prevalentes¹.

Desde un reporte inicial en Carolina del Norte en el año 2001 y de acuerdo a datos reportados por los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) la presencia de enterobacterias con resistencia antibióticos en la comunidad y a nivel hospitalario está en franco crecimiento y entre estos, la presencia de “enterobacterias resistentes a los carbapenémicos” (ERC) se encuentra con un crecimiento acelerado entre los pacientes atendidos en los hospitales y ello está dando lugar a infecciones de difícil tratamiento y alta mortalidad².

A menudo, estas llamadas «superbacterias», pueden causar infecciones respiratorias, infecciones urinarias y en la piel. Estas pueden propagarse y compartir sus cualidades de resistencia a los carbapenemicos con las bacterias saprofitas.

Enterobacterias resistentes a betalactámicos y los carbapenemicos

La familia Enterobacteriaceae constituye un grupo grande y heterogéneo de bacterias Gram negativas. Reciben su nombre por la localización habitual como saprofitos en el tubo digestivo.

Los miembros de la familia Enterobacteriaceae son microorganismos con forma de bastón, por lo general de 1 a 3 μm de largo y 0,5 μm de diámetro. Como en otras bacterias Gram negativas^3,4, su envoltura celular se caracteriza por una estructura multilaminar. La membrana interna consiste en una doble capa de fosfolípidos que regula el paso de nutrientes, metabolitos y macromoléculas. La capa externa, consiste en un peptidoglucano delgado junto con un espacio periplásmico que contiene una elevada concentración de proteínas. La membrana externa compleja consiste en otra doble capa de fosfolípidos que incluyen lipopolisacáridos, lipoproteínas, proteínas, porinas y otras proteínas de la membrana externa. Entre sus características se pueden destacar:

• Son aerobios no formadores de esporas que pueden crecer en anaerobiosis (anaerobios facultativos).
• Reducen los nitratos a nitritos (con algunas excepciones).
• Fermentan la glucosa a ácido con producción de gas o sin ella.
• Son oxidasa-negativos, a excepción de Plesiomonas.
• Producen catalasa.
• No ven favorecido su crecimiento por la presencia de NaCl.
• La mayoría son móviles (con flagelos periticos).

Entre las Enterobacterias importantes desde el punto de vista clínico se encuentran: Escherichia (coli, alberti, alvei); Klebsiella (pneumoniae, oxytoca, granulomatis);  Salmonella (choleraesuis); Enterobacter (aerogenes, cloacae, aglomerans, gergoviae, sakazakii); Serratia (marcescens); Hafnia (alves);  Citrobacter (freundii, amalonaticus, diversus); Yersinia (pestis, enterocolitica, pseudotuberculosis); Proteus (mirabilis, vulgaris); Providencia (rettgeri, stuartii); Morganella (morganii); Shigella (dysenterii, flexneri, sonnei, boydei); Plesiomonas (shigelloides); Edwarsiella (tarda) y Ewingella (americana).

En caso de infecciones por enterobacterias, los antibióticos betalactámicos son los antimicrobianos más utilizados en el mundo para el tratamiento respectivo^3,4. La causa más frecuente de resistencia a los betalactámicos en estos microorganismos es la producción de betalactamasas⁵.

En las infecciones por enterobacterias resistentes a betalactámicos, el pronóstico es preocupante debido a la mortalidad asociada, misma que se encuentra alrededor del 40%⁶. La evidencia clínica muestra que la alta mortalidad se relaciona con el inadecuado tratamiento empírico inicial; que se debe sobre todo a la variabilidad de los perfiles de sensibilidad y resistencia bacteriana de los diferentes hospitales, ciudades, departamentos y países. Por lo que el tratamiento se basa en la utilización de combinaciones específicas de antimicrobianos^7,8, como ejemplo se menciona la combinación de un carbapenem con al menos otro compuesto activo no betalactámico; es decir “los carbapenémicos forman parte del último recurso antimicrobiano”

Enterobacterias y resistencia a carbapenemicos (ERC)

Los carbapenémicos son los antibióticos betalactámicos dotados de mayor espectro, actividad y resistencia a las betalactamasas. Poseen un amplio espectro de actividad y son altamente potentes contra bacterias Gram negativas y Gram positivas. Estas cualidades hacen que los carbapenémicos sean imprescindibles en el tratamiento empírico donde se sospecha de un patógeno multiresistente, en la monoterapia de numerosas infecciones nosocomiales graves y en la terapia dirigida contra las infecciones producidas por bacterias Gram negativas multirresistentes o productoras de betalactamasas de amplio espectro y espectro extendido. Todos los carbapenémicos disponibles son similares en cuanto a espectro se refiere, aunque con diferencias significativas en su actividad antimicrobiana lo que determina las indicaciones clínicas de cada uno.

El mecanismo de acción se basa en inhibición de la síntesis de la pared celular durante la transpeptidación uniéndose a residuos de serina de peptidasas situadas en la cara externa de la membrana citoplasmática denominadas PBP (penicillinbindingprotein, proteínas que fijan penicilinas). La pared celular se debilita y la bacteria normalmente se lisa. Por ello, son habitualmente bactericidas; imipenem es menos bactericida que Meropenem y Doripenem frente a la Pseudomona aeruginosa. Frente a Listeria monocytogenes el Meropenem y el Ertapenem se comportan como bacteriostáticos.

Los CDC  definen a las ERC como enterobacterias que no son sensibles a doripenem, meropenem o imipenem, al tiempo que son resistentes frente a todas las cefalosporinas de tercera generación evaluadas (ceftriaxona, cefotaxima y ceftazidima)⁹. Es de especial interés que de la flora bacteriana intestinal humana los géneros Klebsiella spp y Escherichia coli, pueden convertirse en ERC¹⁰.

La mortalidad asociada a las ERC es muy elevada, y se encuentra alrededor del 50% de los casos¹⁰. En el 2012, durante el primer semestre fue atendido al menos un paciente con ERC en el 4% de los hospitales norteamericanos; y al menos un paciente en el 18% de los hospitales de agudos¹¹.

Enterobacterias y mecanismos de resistencia a los carbapenémicos

Las bacterias en su evolución han desarrollado múltiples mecanismos de resistencia; tales como; producción de enzimas inactivadoras de antibióticos, mutación de sitios de acción, bomba de expulsión, etc. Una preocupación actual es la existencia de genes que codifican enzimas productoras de resistencia a diferentes familias de antibióticos. Estos genes se encuentran incluidos en plásmidos conjugativos que les confieren a las bacterias un gran potencial de diseminación a otros patógenos nosocomiales. Sin embargo, la producción de carbapenemasas, enzimas inactivadoras de carbapenémicos, es uno de los más recientes, pero quizás de los más preocupantes mecanismos de resistencia ya que inactivan prácticamente al último escalón terapéutico frente a microorganismos Gram negativos multirresistentes^11,12.

Actualmente cepas productoras de carbapenemasas han sido aisladas y reportadas en numerosos países, incluida la Argentina, Brasil, China, Costa Rica, México y los países siguen sumándose a lo que ha sido considerado una alarma epidemiológica de gran importancia a nivel de salud pública por la drástica reducción de opciones terapéuticas y su rápida propagación a nivel mundial¹³.

Las carbapenemasas incluyen enzimas de clase A, B y D de Ambler, pueden ser metalobetalactamasas, u oxacilinasas de espectro expandido o betalactamasas inhibidas por ácido clavulánico. Las metalobetalactamasas que pertenecen a la clase B de Ambler (VIM, IMP) se han identificado como productoras de brotes nosocomiales. Las de clase D (oxacilinasas) se han identificado fundamentalmente en Acinetobacter baumanii. Las carbapenemasas de clase A (inhibidas por ácido clavulánico) se codifican algunas cromosómicamente como en Serratia spp y otras en plásmidos como son las variantes de tipo Guyana y las carbapenemasas de tipo KPC¹⁴.

Infecciones causadas por ERC

Cuando se detectan en un cultivo, las ERC pueden representar una colonización o una infección. La colonización implica que el microorganismo se localiza un tejido pero que no causa ningún tipo de respuesta inflamatoria; sin embargo, las ERC que causan colonización pueden dar lugar a infecciones cuando acceden a otras zonas del cuerpo que generalmente son estériles.

Entre las infecciones por ERC, que pueden aparecer en cualquier localización del cuerpo, están la sepsis, la neumonía asociada al respirador y los abscesos intraabdominales⁴. La mayor parte de las infecciones causadas por ERC afectan al tracto urinario y se observan generalmente en los pacientes portadores de catéteres urinarios o que sufren retención de orina.¹⁵

Los signos y los síntomas de las infecciones por ERC varían en función de la localización de la infección; por ejemplo, puede aparecer tos cuando la infección afecta a los pulmones o síntomas urinarios cuando afecta a la vejiga. No obstante, las infecciones por ERC también pueden causar signos y síntomas sistémicos, como fiebre o escalofríos¹⁵.

Transmisión de la ERC

Las ERC afectan con mayor frecuencia a los pacientes que están recibiendo tratamiento frente a otras enfermedades¹⁵. Constituyen grupos de riesgo de infección por ERC los que presentan un estado funcional deteriorado, exposición a una unidad de cuidados intensivos y ventilación mecánica¹⁶. Las ERC se trasmiten más a menudo de persona a persona, generalmente a través de las manos contaminadas de los profesionales sanitarios o de los equipos médicos contaminados que se utilizan en el contexto asistencial¹⁶.

Tratamiento de las infecciones por ERC

Debido la escasez de datos clínicos contundentes, la elección del tratamiento antibiótico frente a de infecciones por ERC continúa en discusión. La mayoría de la información que disponemos actualmente se basa en estudios retrospectivos, observacionales y series de casos frente a ERC tipo VIM o KPC.

Para establecer una adecuada estrategia terapéutica la evidencia debería basarse en ensayos controlados aleatorizados, meta-análisis o revisiones sistemáticas de los que aún no disponemos. Existe pocas opciones terapéuticas como la de reutilizar antibióticos como las polimixinas; sin embargo, su uso clínico se ve obstaculizado, por sus efectos secundarios, principalmente la nefrotoxicidad.

A la espera de resultados consistentes de los ensayos controlados en marcha en Europa y EE. UU (NCT01597973 y NCT01732550), los estudios preclínicos y observacionales sugieren que la asociación de colistin y carbapenemicos mejora la mortalidad. Son muchas las combinaciones que se han descrito: colistin + tigeciclina, colistin + carbapenemicos, colistin + aminoglucósidos y carbapenemicos + aminoglucósidos.

Tzouvelekis et al.¹⁷, estudiaron 889 pacientes en los que se habían aislado ERC, principalmente tipo KPC, y en menor medida tipo VIM y tipo OXA48. Los dividieron en tres grupos: pacientes que habían recibido tratamiento combinado, pacientes con monoterapia y pacientes con tratamiento inadecuado (antimicrobianos que no se habían demostrado activos in vitro). Las tasas de mortalidad se mostraron claramente menores en el grupo de pacientes que había recibido un tratamiento combinado, con un 30,7% de mortalidad cuando el tratamiento no había incluido ningún carbapenémico, y un 18,8% de mortalidad cuando incluyó un carbapenémico.

Tumbarello et al.¹⁸, observaron como la terapia combinada con tres antibióticos, en concreto la combinación de tigeciclina, colistina y meropenem reducían las tasas de mortalidad a los 30 días, en comparación con otras opciones. La recomendación actual en pacientes con infecciones graves o infecciones invasivas por ERC es que sean tratados con dos agentes activos.

Dado que los carbapenemicos han demostrado ser eficaces tanto frente a los microorganismos productores de betalactamasas de espectro extendido (BLEE) como frente a las ERC con CMI < 8mg/L, las recientes guías de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC)¹⁹ recomiendan que sea siempre el antibiótico de elección como base de la terapia combinada. Es importante recordar que para obtener la máxima eficacia de los carbapenemicos, la administración de meropenem debe ser con 2g cada 8 horas en infusiones de 3 horas, como han mostrado los estudios de simulación farmacocinética.

La decisión del segundo antibiótico es una cuestión que todavía permanece abierta, y que debe sopesarse valorando la función renal y cardiológica del paciente, así como del antibiograma. Los beneficios de un tercer antimicrobiano deberían evaluarse frente a los efectos adversos, el costo económico y las posibles interacciones farmacológicas, por lo que se considera que quedaría justificado cuando se presente una CMI elevada (CMI ≥ 8mg/mL) para los carbapenemicos.

El avibactam es un nuevo inhibidor de las betalactamasas. In vitro, inhibe la actividad de enterobacterias tipo Ambler A (incluyendo tipo ESBL y tipo KPC) clase C (Amp C) y algunas enzimas de clase D (incluyendo tipo OXA 48, excepto las producidas por A. baumannii). Sin embargo, no presenta actividad frente a EPC tipo MBL (es decir, tipo NDM, tipo VIM, tipo IMP). Otro antibiótico en estudio es plazomici,. Parece ser activo frente a EPC tipo KPC, aunque no para el tipo NMD.

Prevención de la transmisión de las ERC

Ante el escaso arsenal terapéutico disponible a la fecha, es necesario priorizar la prevención de la transmisión de las ERC en todas las unidades hospitalarias, mediante la implementación de sistemas de control y vigilancia epidemiológicos que tengan entre sus tareas más importantes:

• Activación inmediata de una “alerta” en el momento en el que en el laboratorio de microbiología identifica la presencia de un agente ERC en un paciente, independientemente su origen comunitario o intrahospitalario.^{1, 17, 19}
• Elaboración de una ficha epidemiológica, donde se realice la pesquisa acerca de la posibilidad de que un paciente o pacientes hayan recibido tratamiento antibiótico en algún otro centro o incluso en algún otro país. ^{5, 19}
• Mantenimiento de las precauciones relativas al contacto físico y a la higiene apropiada de las manos a la hora de tratar a los pacientes que presentan ERC. ^{3, 5, 19}
• Concientización al personal hospitalario acerca de la importancia de la higiene de manos antes de la colocación del gorro y los guantes; la colocación del gorro y los guantes antes de entrar en la habitación del paciente con ERC y la retirada de ambos elementos con realización de la higiene de manos antes de salir de la habitación.¹⁹
• Utilización de habitaciones individuales para pacientes con ERC, que solo deben ser atendidos por profesionales sanitarios con uso de equipos de bioseguridad específicos^{17,18, 19}.
• Eliminación precoz de dispositivos, como catéteres venosos centrales, tubos endotraqueales y catéteres urinarios¹⁹.

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